来源：医药经济报 2015-12-31 11:36
2015年FDA批准的新分子药物(NME)创历史纪录，仅比因为实行PDUFA清理大量积压审批的特殊年份1996年低。技术在快速成熟，研发策略、市场需求、监管和支付政策三方的磨合比十年前显着改善，这令2016年充满希望。虽然物理大师波尔曾经说过“预测很难”，尤其是未来，但是未来就是用来预测的。制药工业的2016年将在哪些方面发生重大事件呢？
IO继续最热、多点开花
肿瘤免疫疗法(IO)无疑将是2016年最具看点的领域。一是多数投资者认同这个治疗策略，所以仍然会有大量资本流入；二是这个领域十分复杂，仍有大量意外发现在等待制药行业。
IO领域最成熟的哨卡抑制剂的适用范围会被更清晰地定义。除了已经成为黑色素瘤的一线药物，PD-1抗体很有可能进入肺癌一线治疗，Opdivo/Yervoy组合明年有望成为第一个无化疗肺癌一线疗法。另外，PD-1抗体以及它们与其它传统疗法组合的适应症可望扩展到多种血液和实体肿瘤。
明年制药界很可能找到CAR-T在实体瘤应答的关键因素。肿瘤治疗极少有CAR-T这样的颠覆性线索，因此制药界掘地三尺也会找出实体瘤的应答密码。即使CAR-T最后证明无法治疗实体肿瘤，制药工业不花几百上千亿美元之前决不会善罢甘休。
小分子免疫疗法将开始成为主流。虽然最领先的IDO和STING并不一定成功，但与CAR-T一样，小分子免疫疗法会得到制药工业最强力的支持。大家可以期待大量T细胞激活剂进入临床。
CRISPR-Cas9是今年最受关注的新技术。明年CRISPR-Cas9技术会被快速优化，变得更加精准、编辑效率更高。这个技术不仅会被广泛用于靶点确证，在CAR-T等细胞疗法和基因疗法中也会成为重要工具。
但是，这种威力巨大的治疗手段，安全性是个巨大隐患。虽然现在CRISPR-Cas9还主要用于体外细胞，但已有报道有些病毒载体CRISPR-Cas9可以通过吸入编辑小鼠基因组而制造肺癌模型，这无疑是比雾霾和吸烟更危险的致癌因素。CRISPR-Cas9带来的伦理问题也已经引起各国关注。对CRISPR-Cas9技术使用和产品储存监管将是2016年的一个议程。
此外，CRISPR-Cas9是10年之内继ZFN和TALENs之后第三个被发现的基因剪辑修复技术，所以难以想象CRISPR-Cas9之后再无新发现。现在学术界会全力寻找新的基因技术，比CRISPR-Cas9威力更大的体系有可能在短期内出现。
可能失败的开拓者
除了免疫疗法，明年影响最大的在研产品应该是礼来的阿尔茨海默病药物Solanezumab、Intercept的NASH药物OCA，以及诺华的心衰药物Serelaxin。遗憾的是，这三种药物明年即将结束的关键Ⅲ期临床都有较大可能失败。
粉状蛋白假说在bapineuzumab、solanezumab、和semagacestat多个临床试验失败后将面临终审判决。如果Solanezumab的EXP3试验失败，不仅礼来、百健、罗氏这些开发粉状蛋白抗体的厂家会受到重创，默沙东、阿斯列康等厂家的BACE抑制剂也会受到更深质疑。甚至整个AD领域都将需要重新布局，Tau或许会取代粉状蛋白成为新核心。
NASH是今年非常活跃的一个领域，多个大药厂进入这个潜在的巨大市场。但是，我们对NASH的理解还很粗糙。OCA的Ⅲ期临床的两个一级终点有一个在Ⅱ期临床没有达到，一个只有微弱改善，OCA对LDL的负面影响也是一个潜在危险，所以在更复杂的Ⅲ期临床中OCA失败的几率很大。
Serelaxin情况类似，虽然获得FDA突破性药物地位，但第一个Ⅲ期结果扑朔迷离，业界似乎已经忘了这个曾经明日之星2016年还有话要说。
失败是开拓者必须付出的代价，但未来只属于开拓者。
一触即发者
抗衰老药物研发可能开始被制药工业接受，而中枢神经药物可能会重返新药主战场。
衰老是多种慢性病的主要风险因素，现在抗衰老基础研究和临床开发路径逐渐明晰，所以会有更多药厂接受这个方向和策略。中枢神经被遗弃多年，但由于是致残的主要病因，依然是个巨大的市场。现在已经有学者和消费者组织呼吁药监部门给予中枢药物优惠审批政策，而基础研究也在快速跟进。一两个催化事件就可以快速把投资者吸引到这个领域。
与巴西队每届世界杯都是夺冠热门一样，抗生素每年都可能突然成为研发热门，但前提是人们对超级耐药细菌的恐惧达到一定阈值。今年中国发现含MCR-1基因的革兰氏阴性菌对多粘菌素已经耐药，突破现有抗生素的最后防线。
艰难摸索者
基因疗法、RNA药物可能还得继续艰难地探索。蓝鸟的贫血疗法似乎在向中值回归，心衰的基因疗法也面临层层风雨。DNA修复效率依然是个技术障碍，即使能够有效修复变异DNA，也不一定如原来想像的那样可以一劳永逸。DMD的两个药物上市基本无望，可怜的小患者要为我们的“无能”继续买单。Isis改名Ionis虽然不会再与滥杀无辜有肤浅的关联，但开发救死扶伤的ASO药物却依然是困难重重。
新药上市承压
2016是美国大选年，在选民压力下某些限制药价政策有可能有根本性进展。现在美国参议院已有一些动议，但通过共和党控制的众议院难度不小。最有可能的形式是允许老年医保(Medicare)与药厂讲价或允许药房从国外进货。
虽然讲价还价和全球自由贸易合情合理，但由于Medicare的超级购买能力，药厂在讨价还价中完全是弱势群体。多数新药在美国开发、基础研究也主要由美国纳税人支持，但美国药价却高于其它国家至少2倍以上的确不合理。但是，允许国外供货会降低美国药价，同时也不可避免地提高其它国家药价，而厂家的总回报是资本投入的前提。
value-based medicine可能开始普及，翻译成大白话就是“不甜不要钱”，支付部门只支付在患者中产生应答的新药。受到冲击最大的将是me-too药物和虽然机理新颖但价值有限的药物，而PCSK9抑制剂和心衰药物Entresto也可能因为使用人数巨大而受到支付部门的严格控制。这些限制药价的政策如果明年成为现实，全球新药上市速度将会放缓。
结语>>>
新药的开发周期虽然漫长，但新药的热点转移却相对迅速，明年和今年的关注领域可能有较大差异。
“意外发现”是新药的一个永恒特性，明年也不会成为“意外发现”的意外。复杂技术和激烈竞争的最后结果是价值一目了然的新药。